צליאק, אלרגיה לגלוטן ואי סבילות לגלוטן בהעדר צליאק (NCGS, non-celiac gluten sensitivity)
מחלת הצליאק (כרסת) היא מחלת מעי הנגרמת כתוצאה מתגובה אימונית (תגובה של המערכת החיסון) משנית לחשיפה לגלוטן. התגובה זאת לחשיפה לגלוטן מביאה להתפתחות מחלת הצליאק כמעט ורק באנשים עם נטייה גנטית מסוימת. מחלת הצליאק מתאפיינת באופן ייחודי בנוכחות נוגדנים כנגד,(tTG Ab) tissue transglutaminase 2 endomysium (EMA) ו/או (DGP) deamidated gliadin peptide.
מאז תיאורה לראשונה ב- 1887 על ידי Samuel Gee וגילוי הקשר בין חיטה כגורם להופעת המחלה על ידי William Dicke ב- 1941, חלה התקדמות רבה בהבנת המחלה, האבחון והטיפול בה. כיום יש הוכחות מוצקות כי מדובר בתגובה אוטואימונית (כנגד עצמי) שמתפתחת משנית לחשיפה לגלוטן הנמצא בחיטה, שעורה וסובין באנשים עם נטייה גנטית מתאימה. צליאק שנחשב פעם כמחלה נדירה וכמעט תמיד בילדים, יכולה להופיע בכל גיל או קבוצה אתנית וכיום שכיחותה באוכלוסיה כללית כ-1%.
להבדיל, אי סבילות לגלוטן או ,(NCGS) non-celiac gluten sensitivity מתארת מצב של קבוצת תסמינים של מערכת העיכול או מחוץ אליה שקשורים לצריכה של מזונות עם גלוטן, אצל אנשים שלא אובחן אצלם צליאק או אלרגיה לחיטה.
שכיחות תופעה זו לא ברורה, אך נראה כי מדובר בכ- 3%- 2% באוכלוסייה הכללית. NCGS תוארה בעיקר במבוגרים בגילאי 30-50 שנים ויותר בנשים, אך תוארו גם מקרים בילדים. התופעה לעתים קרובות חולפת, לכן יש צורך בהערכה חוזרת של אנשים הסובלים מ- NCGS. NCGS מתאפיינת בהופעת תסמינים בסמוך לצריכת גלוטן, תסמינים אלה נעלמים עם הפסקת צריכת גלוטן ונשנים תוך שעות או ימים לאחר חשיפה חוזרת.
אלרגיה לחיטה, היא תגובה מתווכת גם כן על ידי המערכת החיסון. מדובר בתגובה מידית לאחר חשיפה לחיטה, מתאפיינת על ידי תסמינים של נפיחות וגרד של השפתיים, לוע ועור, גודש באף, דמעת וקשיי נשימה. אלרגיה לחיטה, כמו כל התופעות של תגובה מידית לאלרגנים שונים (בוטנים, חלב, ביצים ועוד) תגובה זאת מהווה סכנת חיים ודורשת טיפול מידי. אלרגיה לחיטה נפוצה יותר בילדים (2% עד 9%) בילדים ופחות במבוגרים (0.3% עד 3%).
הסקירה מביאה עדכונים על הידע על התפתחות המחלה, אבחון וטיפול בצליאק ו.NCGS-
התפתחות צליאק
התפתחות צליאק מערבת מספר גורמים: גלוטן ותגובה של המערכת החיסון משנית לצריכת גלוטן בתזונה, גורמים גנטיים, גורמים סביבטיים ועוד גורמים אחרים פחות ברורים.
גלוטן
גלוטן הוא תערובת של חלבונים שונים עם הרכב ייחודי שלא עובר פירוק מלא במערכת העיכול. התוצאה הסופית של פירוק חלקי של חלבונים אלה היא תערובת של חלבונים קטנים או קצרים יותר שיכולים להשרות תגובות שונות במעי: שינוי בחדירות המעי ותגובה שמערבת את המערכת החיסונית המולדת (innate) או הנרכשת (adaptive) של המערכת העיכול, בדומה לתגובה של המערכת העיכול לחשיפה לחיידקים או נגיפים מזיקים.
חדירת גלוטן מפורק חלקית, מחלל המעי לתוך השכבה תת רירית של המעי, שבה נמצאים תאים של המערכת החיסון, היא תגובה כללית שמתרחשת בכל אדם לאחר אכילת גלוטן. אצל אנשים עם נטייה גנטית כפי שיתואר בהמשך, נוכחות הגלוטן גורמת להפעלת מערכת החיסון. התגובה החיסונית הראשונית, מולדת (innate immunity) משחקת תפקיד מרכזי בשלבים ההתחלתיים של התפתחות צליאק ויתכן גם ב-NCGS. הפעלת המערכת החיסונית גורמת להצטברות של תאי דלקת שונים. אירועים אלה מאפשרים חדירה נוספת של חלקיקי גלוטן לא מפורקים לתוך המעי וגיוס מרכיבים שונים נוספים של המערכת החיסון. בתוך המעי חלקיקי הגלוטן עוברים שינוי נוסף שמגבירה את התגובה של המערכת החיסון.
תגובה חיסונית נוספת, נרכשת או מותאמת (adaptive immunity) מתפתחת בעקבות הקישור הייחודי בין חלקיקי גלוטן שעברו שינוי נוסף בתוך המעי ותאים של המערכת החיסון המבטאים גנים שנמצאים בכ- 99% מאנשים עם צליאק. קישור זה מוביל להסלמה של התגובה המערכת החיסון, גיוס תאי דלקת נוספים והחמרה של הנזק לרירית המעי ובסופו של דבר לאובדן סבילות לגלוטן.
חשיבות הגורמים הגנטיים ברורה לאור שכיחות גבוהה של צליאק במשפחות, לעומת שכיחות באוכלוסייה כללית ושכיחות גבוהה בתאומים זהים. כמעט 100% חולי צליאק נשאים של וריאנטים (variant) של המערכת הייחודית של HLA :DQ2 (90%) ו-DQ8 (עוד כ-9%). אומנם 40% מהאוכלוסייה נשאים של סמנים גנטיים של המחלה, שהכרחיים להופעת הצליאק, רק 2% עד 3% מנשאי סימנים אלה מפתחים צליאק במהלך חייהם. סקירת הגנום האנושי זיהתה מחוץ ל- HLA עוד כ-19 איזורים קשורים לסיכון לצליאק – גנים קשורים למערכת החיסון, חדירות מעי ועוד.
גורמים סביבתיים
מחקרים תצפיתיים בעבר דווחו על השפעה מגינה של הנקה וכמו כן השפעה של חשיפה מוקדמת או בכמות גדולה לגלוטן בגיל צעיר, כגורמי סיכון להופעת הצליאק. במחקרים חדשים אף אחד מהגורמים אלה לא נמצא קשור לסיכון או מגן להתפתחות הצליאק. בכך שהיום האירגון הארופאי לגסטרואנטרולוגיה, תזונה ומחלות כבד בילדים (European Society of Gastroenterology Hepatology and Nutrition – ESPGHAN) ממליץ על חשיפה בין גילאי 4-12 חודשים עם צריכה של כמות קטנה של גלוטן בשבועות הראשונים של החשיפה.
גורמים סביבתיים אחרים אפשריים שנחקרו פחות או השפעתם לא ברורה עדיין הם: חודש/ עונה של הלידה, ניתוח קסרי, זיהומים וירליים של המערכת העיכול או דרכי הנשימה בשנה וחצי הראשונים לחיים , השימוש באנטיביוטיקה וחוסמי משאבות מימן (כגון לוסק או נקסיום) כגורמי סיכון. כמו כן אכלוס/ קולוניזציה עם Helicobacter Pylori נמצא כגורם מגן.
מחקרים על מיקרוביום של המעי (אוכלוסיית החיידקים הטבעיים של המערכת העיכול האנושי) דווחו שהרכב של המיקרוביום שונה בין חולי צליאק ואנשים בריאים גם לפני וגם אחרי דיאטה ללא גלוטן ומחקרים בחיות מעבדה הראו שלהרכב המיקרוביום השפעה השראה/ או דיכוי של המערכת החיסון בעקבות החשיפה לגלוטן.
התיצגות/ תמונה קלינית
מחלת הצליאק נחשבה בעבר כמחלת ילדים שסובלים מבעיות תת ספיגה/ שלשול או חוסר שגשוג. ברור היום כי מדובר במחלה סיסטמית/ כללית שיכולה להופיע בכל גיל (ילדים או מבוגרים) עם תופעות גסטרו-אינטסטינליות/ מערכת העיכול או מחוץ למערכת העיכול או שילוב שלהם.
התופעות של המערכת העיכול שכיחות יותר בילדים הצעירים, כאשר עד גיל 3 שנים התלונות הן בעיקר שלשול, חוסר תאבון, תפיחות בטנית וכשל בשגשוג. ילדים גדולים ומבוגרים מתלוננים בעיקר על כאבי בטן, שלשול או עצירות, לפעמים ירידה במשקל. תופעות מחוץ למערכת העיכול הן ביטוי של שילוב של חסרים תזונתיים, דלקת כרונית ויתכן תגובה של המערכת החיסונית שמקורה במערכת העיכול. איחור התבגרות, קומה נמוכה והאטה בגדילה אופיניים בילדים, אנמיה מחסר ברזל, עייפות, תופעות עוריות, בעיות פוריות ותופעות נאורולוגיות או פסיכיאטריות שונות תוארו בעיקר במבוגרים.
התלונות שמאפיינות NCGS מופיעות אחרי צריכה/ אכילה מוצרי מזון עם גלוטן. התסמינים משתפרים/ נעלמים אחרי הפסקת צריכת מזונות עם גלוטן וחוזרים תוך שעות/ ימים אחרי חשיפה חוזרת למזונות אלה. התלונות הן כאבי בטן, תפיחות בטן, שינוי בפעילות המעיים (עצירות או שלשול) ותלונות כלליות כמו: כאבי ראש, עייפות, נמנום של ידיים או רגליים, כאבי פרקים, פריחות שונות, שינוי במצב רוח ואנמיה.
ב-20 השנים אחרונות נצפה שיפור גדול הן בשיטות אבחון והן בשימוש מושכל בטסטים לאבחון צליאק.
באופן מעשי, השימוש בבדיקת נוגדנים ייחודיים למחלת הצליאק כגוןanti-tTG Ab שונים מסוג IgA או מסוג IgG (באנשים עם חסר IgA) מהווה בדיקת סקר מצוינת עם רגישות וסגוליות גבוהים מאוד ומומלצת כבדיקה ראשונית בחשד לצליאק. בדיקות נוספות כמו antiendomysial Ab/ EMA משתמשות כבדיקה שניה או נוספת, המאשרת או מחזקת את האבחנה במידה ובדיקת anti-tTG Ab לא תקינה.
באנשים עם חסר IgA יש להשתמש בבדיקת deamidated gliadin peptides Ab ((DGP Ab מסוג IgG אך הרגישות והסגוליות של הבדיקה מעט יותר נמוכות מאשר IgA. בדיקת גנטית HLA-DQ2/8 יכולה לעזור במקרים של חוסר התאמה בין הבדיקות הסרולוגיות והממצאים ההיסטולוגים בביופסיות, מכיוון שמחלת הצליאק תופיע במקרים בודדים בלבד אצל אנשים לא נשאים ל- HLA-DQ2/8.
על פי המלצות של ESPGHAN, אישור סופי של אבחנת מחלת הצליאק דורש לרוב ביצוע גסטרוסקופיה וביופסיות מריסריון (חלק ראשון של מעי הדק). השינויים ההיסטולוגיים האופניים למחלת הצליאק מתפתחים באופן הדרגתי ומאשרים אבחנה של מחלת הצליאק רק במידה וממצאים משמעותיים, דרגה 2/3 ,לפי תיאור הביופסיה.
יש לציין שלא תמיד קל לקבוע אבחנה של צליאק, גם לא בבדיקות דם וגם לא אחרי ביצוע גסטרוסקופיה וביופסיות בעקר במקרים שהמחלה בהתחלתה ובדיקות סרולוגיות גבוליות.
התמונה ההיסטולוגית של השטחת רירית המעי אינה ייחודית לצליאק. בנוכחות סרולוגיה תקינה ובהעדר סמנים גנטיים, HLA DQ2/8, אבחנות אחרות באות בחשבון כמו מחלות זיהומיות או אימוניות של המעי, מחלות של חסר חיסוני, תרופות ועוד.
ESPGHAN פרסם ב-2012 הצעה שמאפשרת אבחון צליאק ללא צורך בביופסיה. מחקר חדש שפורסם בשנה שעברה דווח שבמחצית הילדים עם חשד לצליאק אין צורך ואף מיותר לבצע ביופסיות. מדובר בילדים עם עליה של פי 10 ברמת הנוגדנים Anti-tTG Ab בבדיקה ראשונה ובבדיקה נוספת שבה נמצא גם Anti EMA חיוביים (ברמה גבוהה). בילדים עם סרולוגיות בערכים אלו עם קליניקה אופיינית – שלשול, תת ספיגה או תת תזונה, כשלון בשגשוג ואנמיה מחסר ברזל אבחנה של צליאק היא ודאית ב- 100% גם ללא אישור או ביצוע ביופסיות מעי.
אין סמנים מעבדתיים או אחרים שיכולים לשמש לאבחון NCGS. החשד ל-NCGS מתעורר בחולה עם תסמינים של המערכת העיכול או כלליים שמופיעים לאחר צריכת גלוטן ונעלמים על דיאטה ללא גלוטן. ההתייצגות האופיינית של NCGS היא שילוב של כאבי בטן, נפיחות בטן, שינוי בפעילות המעיים (עצירות או שלשול) ותופעות כלליות כמו: כאבי ראש, עייפות, נמנום של ידיים או רגליים, כאבי פרקים, פריחות שונות, שינוי במצב רוח ואנמיה.
יש לשקול את האבחנה של NCGS אצל חולים עם תסמינים חוזרים, שונים של המערכת העיכול או תלונות כלליות שונות, שלא סובלים מצליאק או אלרגיה לגלוטן או חיטה.
למרבה הצער אין מדדים מעבדתיים או אחרים יחודיים או רגישים דיו כדי לקבוע אבחנה של NCGS ובכך האבחנה מתבססת על הקשר הברור בין אכילת גלוטן והופעת התסמינים שתוארו בעת מבחן חשיפה סמוי כפילות ובקרת פלצבו DBPC.
מכיוון שתסמינים אלו נמצאים גם בחולי צליאק וגם אצל אנשים עם אלרגיה לגלוטן, יש צורך לשלול את שני המצבים הללו לפני קביעת אבחנה של NCGS. במסגרת מחקרית אבחנה של NCGS מתבססת על מבחן double blind placebo control (DBPC). השיטה אינה יישומית באופן פרקטי בקליניקה ותגובה קלינית להפסקה והחזרה גלוטן בדיאטה הוא כלי אבחון יחיד מחוץ למסגרת מחקרית.
בשלב זה דיאטה ללא גלוטן (GFD – gluten free diet) הוא הטיפול היחיד בכל המחלות והתופעות הקשורות לצריכת לגלוטן. נראה ש-NCGS היא תופעה חולפת אך חולי צליאק חייבים לשמור על דיאטה ללא גלוטן למשך כל החיים.
דיאטה ללא גלוטן היא יקרה, לא תמיד זמינה והיענות מלאה – לא קלה. לכן, יש צורך בדרכי טיפול חדשות שיכולות להוריד, להפחית ולהקל על צורך בדבקות מוחלטת בדיאטה ללא גלוטן.
ישנם רעיונות שונים לדרכי טיפול נוספים כמו: חיטה מהונדסת גנטית, קשירה של הגלוטן במעי על ידי פולימרים וכך הפחתת החשיפה לגלוטן. מתן תוספת של אנזימים ממקור צמחי או חיידקיי שיכולים להשלים פירוק הגלוטן נבדק בשני מחקרים ונמצא שתוספים אלה מפחיתים את הנזק למעי בעת חשיפה לגלוטן.
גישה נוספת בודקת אפשרות לחסום חדירת הגלוטן דרך רירית של המעי. גישות נוספות חוקרות אפשרות למנוע את העפלה של המערכת החיסון. השראת סבילות לגלוטן על ידי חיסון גם בבדיקה במחקרים ראשוניים. חובה לציין שכל הגישות הטיפוליות הנ"ל מהוות תוספת ולא תחליף לדיאטה ללא גלוטן במטרה לאפשר יותר בחירות בתזונה של חולי צליאק.
הערכת תזונתית היא חלק חובה בהערכה של חולי צליאק, לפני וגם אחרי אבחון המחלה. חסרים תזונתיים כגון חסר ברזל (28%), חומצה פולית (14%), ויטמין (B12 (1% או ויטמין (D (27% שכיחים אצל ילדים בעת האבחון.
מעקב גדילה ומעקב רמות הנוגדנים כחלק מההערכת דבקות בדיאטה ללא גלוטן הם חלק ממעקב תקופתי חובה של ילדים עם מחלת צליאק. מעקב בדיקות דם וחזרה לתקין של רמות הנוגדנים נחשבים כביטוי לדבקות בדיאטה ללא גלוטן והתאוששות של רירית המעי. עם זאת, מחקרים חדשים דווחו שאמינות הבדיקות לזיהוי נזק מעי שנמשך לאחר תחילת דיאטה ללא גלוטן היה נמוכה ,בין 43% עד 83% .ביופסיות חוזרות בילדים עם צליאק על דיאטה ללא גלוטן יותר משנה, הראו עדיין נוכחות של נזק רירית אצל 5% עד 19% מהנבדקים למרות דיאטה.
סיכום
בשנים אחרונות יש שינויים רבים בהבנה, הערכה ואבחון מחלת הצליאק.
כיום ישנן דרכים שונות לאבחון צליאק, עם או בלי ביופסיות מעי ובכך הערכת גסטרואנטרולוג ילדים עדיין חיונית – גם בעת אבחנה וגם בליווי של החולה בהמשך. אומנם צליאק ו-NCGS הן שתי בעיות שכיחות והטיפול בשתיהן הוא דיאטה ללא גלוטן, אבחון נכון של מצבים אלה חשוב מאד. להבדיל מאנשים עם NCGS, חולי צליאק חייבים הענות טובה מאד לדיאטה ללא גלוטן, במעקב צמוד כולל הערכה תזונתית, גדילה ואפשרות סיבוכים לטווח ארוך.